Рандомизированный дизайн

Литературные данные и гипотезы

Пластика больших и гигантских грыж пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД) является нерешенной в настоящее время проблемой. Недавний метаанализ показал, что средняя частота анатомических рецидивов параэзофагеальных грыж после лапароскопической пластики соcтавляет 25 %, достигая, по данным некоторых авторов, 42 % [14]. Подобные результаты продемонстрировал и ряд обзорных статей: по данным Draaisma и соавт. (2005), средняя частота рецидивов составляет 7 % (0–42); по данным Johnson и соавт. (2006), у пациентов, перенесших крурорафию, средняя частота рецидивов составила 10,7 % (0–26) [4, 12]. Для уменьшения частоты анатомических рецидивов была применена аллопластика пищеводного отверстия диафрагмы (ПОД). В результате Frantzides и соавт. (2002) в проспективном рандомизированном исследовании, в котором сравнивали пластику политетрафторэтиленовым (ПТФЭ) трансплантатом с крурорафией, получили достоверное снижение частоты рецидивов в группе ПТФЭ-пластики: 0 % против 22 % [6]. Granderath и соавт. (2005) сравнили пластику полипропиленовым трансплантатом с крурорафией в проспективном рандомизированном исследовании; частота рецидивов оказалась достоверно ниже в группе аллопластики: 8 % против 26 % [9]. В обзоре Johnson и соавт. (2006) было показано, что средняя частота рецидивов достоверно снижается при использовании аллопластики по сравнению с крурорафией: 10,7 % против 1,9 % [12]. Отметим, что во всех указанных работах внимание исследователей не было сфокусировано на результатах пластики в зависимости от размеров грыжевого дефекта, в частности отдельно не проанализированы результаты пластики гигантских грыж.

Хотя аллопластика уменьшает частоту рецидивов, она может вызвать ряд осложнений со стороны пищевода, не характерных для крурорафии: длительная функциональная дисфагия, рубцовые стриктуры пищевода и аррозии пищевода трансплантатом [7, 8, 16]. Например, в исследовании Granderath и соавт. (2005) частота дисфагии в группе аллопластики была достоверно выше, чем в группе крурорафии: 35,3 % против 19,8 % [9]. В последние годы были предложены бесклеточные дермальные ксенотрансплантаты. Проспективное рандомизированное исследование Oelschlager и соавт. (2011) не показало ни одного случая пищеводных осложнений при использовании ксенопластики, но в то же время наблюдалась высокая частота рецидивов [16]. С учетом своей дороговизны и таких результатов эти трансплантаты пока не нашли широкого применения.

Опрос членов SAGES, опубликованный Frantzides и соавт. (2010), показал, что полипропиленовые и полиэстеровые сетки («жесткие» сетки), а также ПТФЭ-трансплантаты характеризуются наибольшим процентом пищеводных осложнений, хотя и наименьшим процентом рецидивов [5]. В то же время в данном исследовании промежуточное положение в плане рецидивов и пищеводных осложнений занимают облегченные трансплантаты [5]. Примером такого трансплантата является частично рассасывающаяся сетка Ultrapro (Ethicon). Мы неоднократно публиковали данные, показывающие, что пластика такой сеткой по оригинальной методике (патент № 66394) (двуслойная пластика с фиксацией трансплантата треугольной формы позади ножек диафрагмы (sub-lay), исключая контакт сетки с пищеводом) дает низкий процент как рецидивов, так и дисфагии [1, 2, 11]. Так, последний анализ наших отдаленных результатов показывает, что в группе больших ГПОД (см. классификацию далее) при сравнении крурорафии (92 пациента) и пластики сетчатым трансплантатом (231 пациент) были получены достоверные различия по частоте как рецидивов (11 больных (11,9 %) против 12 больных (5,2 %) (p = 0,0212) в пользу аллопластики), так и дисфагии (2 (2,2 %) против 19 (8,2 %) (p = 0,0446) в пользу крурорафии) [2]. При этом, сравнив 2 разные методики аллопластики (89 больных с on-lay полипропиленовой сеткой и 142 больных с sub-lay облегченной композитной сеткой), мы не получили достоверных различий по частоте рецидивов (5 (5,6 %) против 7 (4,9 %) (p = 0,8185)), но увидели достоверное отличие по частоте дисфагии в пользу оригинальной методики (16 (17,9 %) против 3 (2,1 %) (p = 0,0001)) [2]. В то же время в группе гигантских ГПОД при использовании оригинальной методики нам не удалось существенно снизить частоту рецидивов, и она составила 20 % [2].

ПТФЭ-трансплантаты были созданы для уменьшения адгезии пищевода и желудка и, следовательно, уменьшения процента осложнений. Однако, как уже указывалось выше, частота осложнений оказалась не намного ниже «жестких» трансплантатов [6]. Действительно, большинство ПТФЭ-трансплантатов представляют собой полипропиленовые или полиэстеровые сетки, покрытые плотным слоем ПТФЭ, и при их выкраивании край жесткой сетки все-таки контактирует с пищеводом. Для сохранения преимуществ этого материала с его низкими адгезивными свойствами нами был предложен и апробирован у 20 пациентов принципиально новый ПТФЭ-трансплантат Rebound HRD-Hiatus hernia (Minnesota Medical Development) (патенты № 66397 и 66399) (рис. 1–5) [3]. Концепция такого трансплантата основана на двух фундаментальных позициях. Во-первых, сама сетка сделана из облегченного ПТФЭ нового поколения, уменьшающего вероятность пищеводных осложнений. В результате ни у одного из прооперированных нами пациентов не было признаков пищеводных осложнений при оценке ближайших результатов [3]. Во-вторых, периферический нитиноловый проволочный каркас, имеющий форму ПОД, позволяет сохранить принцип истинной ненатяжной пластики и в то же время полностью закрыть грыжевой дефект, что в результате сводит к минимуму вероятность рецидивов даже при гигантских ГПОД. В нашем материале рецидивов не было, хотя необходим более длительный период наблюдения для осуществления окончательных выводов [3]. Наличие каркаса у трансплантата очень важно, поскольку при ненатяжной (при гигантских грыжах адекватная пластика может быть только ненатяжной) пластике обычным трансплантатом свободный его край (со стороны пищевода) рано или поздно будет пролабировать с развитием параэзофагеального рецидива позади пищевода. Наличие каркаса исключает такую возможность. Дополнительным преимуществом трансплантата является простота фиксации: как правило, используется 3 шва, максимум — 5 швов. В нашем материале среднее время фиксации составило 20 минут [3].

Однако для точной оценки результатов операций и выбора того или иного варианта пластики необходима универсальная классификация ГПОД. Как предполагает большинство авторов, основной критерий для использования сеток — большой размер грыжевого дефекта. Первыми, кто определил, что пороговый уровень между диаметрами малых и больших грыж составляет 5 см, были Champion и соавт. (1998). Они получили достоверно большую частоту рецидивов в последней группе, и после этого большинство специалистов стали выполнять пластику ПОД сетчатым трансплантатом, когда диаметр грыжевого дефекта превышал 5 см. Опрос членов SAGES, опубликованный Frantzides и соавт. (2010), подтвердил это: 45 % респондентов используют размер грыжевого дефекта как основной критерий для применения аллопластики, а 50 % из них применяют сетку при диаметре ПОД более 5 см [5]. Измерение площади поверхности пищеводного отверстия диафрагмы (ПППОД) было впервые описано Granderath и соавт. (2007), и этот показатель является более точным, чем диаметр [10]. Метод определения ПППОД основан на измерении поперечного и продольного размера ПОД после полной мобилизации его краев и расчете показателя по следующей формуле: ПППОД = arcsin (ПР/2/ВР) ´ ВР2, где ВР — вертикальный размер, ПР — поперечный размер (рис. 6) [10]. Наш большой опыт применения различных методов лапароскопической пластики ПОД также привел нас к выводу, что частота рецидивов сильно зависит от размеров грыжевого дефекта. Поэтому мы создали новую классификацию ГПОД в зависимости от ПППОД. Согласно этой классификации, существуют малые грыжи (ПППОД < 10 см2), большие грыжи (ПППОД 10–20 см2, что приблизительно равняется вертикальному размеру пищеводного отверстия диафрагмы 5–10 см и горизонтальному размеру 3–5 см) и гигантские грыжи (ПППОД > 20 см2). Эта классификация основана на наших отдаленных результатах в плане частоты рецидивов и предполагает применение того или иного метода пластики в зависимости от класса ГПОД [2]. Так, сравнив частоту рецидивов при крурорафии у 314 больных с ПППОД < 10 см2 и у 92 больных с ПППОД 10–20 см2, мы получили достоверное отличие в пользу малых грыж: 11 больных (3,5 %) против 11 больных (11,9 %) (p = 0,0016). Аналогично, сравнив частоту рецидивов при аллопластике у 231 больного с ПППОД 10–20 см2 и у 79 больных с ПППОД > 20 см2, мы получили достоверное отличие в пользу больших грыж: 12 (5,2 %) против 15 (19 %) (p = 0,0002). Поэтому можно сделать вывод, что при малых ГПОД крурорафия адекватна, при больших, скорее всего, необходима пластика сетчатым трансплантатом, при гигантских — необходимость аллопластики не вызывает сомнения.

Из данного обзора можно сделать следующие выводы:

1) при больших размерах ГПОД необходима аллопластика;

2) при гигантских размерах ГПОД обязательно необходима аллопластика;

3) в настоящее время нет доказательной базы I уровня в пользу использования того или иного метода пластики ПОД в зависимости от размера грыжевого дефекта;

4) доказательная база I и II уровней в пользу преимуществ облегченных композитных сетчатых трансплантатов отсутствует, хотя когортные и обсервационные исследования, в т.ч. наши результаты, показали, что данный тип трансплантата лучше, чем полипропиленовый, ПТФЭ и дермальные ксено- и гомотрансплантаты, с точки зрения профилактики рецидивов и частоты пищеводных осложнений;

5) в данный момент не разработаны трансплантаты и методы их фиксации для пластики гигантских ГПОД, способные существенно снизить частоту рецидивов, что относится и к облегченным композитным сетчатым трансплантатам;

6) разработан принципиально новый трансплантат, сочетающий в себе неадгезивные свойства облегченного ПТФЭ и возможность ненатяжной пластики за счет периферического нитинолового каркаса, который может стать наиболее оптимальным для пластики гигантских ГПОД с позиции как профилактики рецидивов, так и минимизации пищеводных осложнений; однако эти данные подтверждены относительно небольшим когортным исследованием;

7) на основе данных мировой литературы и наших результатов создана новая классификация, претендующая стать универсальной и способная четко определить, какой метод показан при определенном классе ГПОД;

8) предполагается, что при больших грыжах (ПППОД 10–20 см2) пластика облегченным композитным трансплантатом по оригинальной методике приводит к минимальному проценту рецидивов (достоверно меньшему, чем при крурорафии) и пищеводных осложнений (сопоставимому с крурорафией), однако эти данные основаны только на ретроспективном анализе;

9) предполагается, что при гигантских грыжах (ПППОД > 20 см2) пластика облегченным ПТФЭ-трансплантатом с периферическим нитиноловым каркасом приводит к небольшому проценту рецидивов (достоверно меньшему, чем при пластике облегченным трансплантатом по оригинальной методике) и пищеводных осложнений (сопоставимому с пластикой облегченным трансплантатом).

Определить истинность предпоследнего положения можно только в проспективном рандомизированном исследовании, сравнивающем пластику облегченным композитным трансплантатом с крурорафией при больших грыжах. Необходимость этой проверки объясняется тем, что, возможно, крурорафия как метод, более безопасный, чем аллопластика, с точки зрения пищеводных осложнений может быть применена не только при малых, но и при больших грыжах. Гипотеза данного рандомизированного исследования, соответствующего I уровню доказательности, заключается в том, что пластика больших ГПОД I, II и III типов облегченным композитным трансплантатом даст меньший процент рецидивов, чем крурорафия, и процент пищеводных осложнений, достоверно не отличающийся от крурорафии. Если гипотеза будет подтверждена, при малых ГПОД методом выбора можно будет признать крурорафию, а при больших ГПОД — пластику облегченным композитным трансплантатом. 

Определить истинность последнего положения можно только в проспективном рандомизированном исследовании, сравнивающем пластику облегченным ПТФЭ-трансплантатом с периферическим нитиноловым каркасом с пластикой облегченным композитным трансплантатом при гигантских грыжах. Необходимость этой проверки объясняется тем, что, возможно, новая методика пластики ПТФЭ-трансплантатом не уменьшит частоту рецидивов, но даже увеличит процент осложнений. Гипотеза данного рандомизированного исследования, соответствующего I уровню доказательности, заключается в том, что пластика гигантских ГПОД II и III типов облегченным ПТФЭ-трансплантатом с периферическим нитиноловым каркасом даст меньший процент рецидивов, чем пластика облегченным композитным трансплантатом, и процент пищеводных осложнений, достоверно не отличающийся от последней. Если гипотеза будет подтверждена, методом выбора при гигантских ГПОД можно будет признать пластику новым ПТФЭ-трансплантатом.

Дизайн исследований

1. Проспективное рандомизированное исследование № 1 «Лапароскопическая пластика больших грыж пищеводного отверстия диафрагмы: крурорафия в сравнении с пластикой облегченным композитным сетчатым трансплантатом». Исследование проводится согласно международным стандартам, в частности согласно принципам Европейской ассоциации эндоскопических хирургов (EAES) и требованиям международного реестра клинических контролируемых исследований Clincaltrials.gov, где в настоящее время проводится регистрация под международным названием Prospective randomized phase III study of laparoscopic lightweight mesh repair of large hiatal hernias (LARGE trial). Исследование является двойным слепым: ни пациент, ни исследователь, производящий обработку данных, не будут знать, каким методом выполнена пластика. «Ослепление» для исследователя будет произведено присвоением каждому наблюдаемому случайного номера в ходе рандомизации. «Ослепление» для пациентов будет обговорено в информированном согласии участника клинического исследования, которое соответствует международным требованиям и одобрено локальной комиссией по вопросам биоэтики. Исследование относится к исследованиям III фазы: сетчатый трансплантат Ultrapro (Ethicon) прошел множественные клинические испытания; доказана его безопасность; продукт зарегистрирован в Украине (свидетельство о государственной регистрации № 8431/2008 «Сетки хирургические и системы из сеток»); исследователи имеют собственный опыт его использования при грыжах пищеводного отверстия диафрагмы в более чем 400 случаях без существенных осложнений; исследование будет уточнять показания и противопоказания к применению трансплантата [1, 2, 11].

2. Проспективное рандомизированное исследование № 2 «Лапароскопическая пластика гигантских грыж пищеводного отверстия диафрагмы: пластика облегченным композитным сетчатым трансплантатом в сравнении с пластикой облегченным политетрафторэтиленовым сетчатым трансплантатом с периферическим нитиноловым каркасом». В настоящее время проводится регистрация в реестре Clincaltrials.gov под международным названием Prospective randomized phase III study of laparoscopic repair of giant hiatal hernias with nitinol-framed lightweight polytetrafluorethylene mesh (GIANT trial). Исследование является слепым: исследователь, производящий обработку данных, не будет знать, каким методом выполнена пластика. Исследование также относится к исследованиям III фазы: трансплантат Rebound HRD-Hiatus hernia (Minnesota Medical Development) прошел клинические испытания; доказана его безопасность; продукт зарегистрирован в Украине (свидетельство о государственной регистрации № 8027/2008 «Имплантат сетчатый для хирургических операций»); исследователи имеют собственный опыт его использования при гиганских грыжах пищеводного отверстия диафрагмы в 20 случаях без существенных осложнений; исследование будет уточнять показания и противопоказания к применению трансплантата [3].

Объем исследования и группы

Проспективное рандомизированное исследование № 1: 100 пациентов: I группа — аллопластика (sub-lay пластика облегченным композитным сетчатым трансплантатом Ultrapro (Ethicon) по оригинальной методике), II группа — первичная пластика (задняя крурорафия).

Проспективное рандомизированное исследование № 2: 50 пациентов: I группа — пластика облегченным ПТФЭ-трансплантатом Rebound HRD-Hiatus hernia (Minnesota Medical Development) с периферическим нитиноловым каркасом, II группа — sub-lay пластика облегченным композитным сетчатым трансплантатом Ultrapro (Ethicon) по оригинальной методике.

Критерии включения:

— грыжи пищеводного отверстия диафрагмы I, II и III типов (для проспективного рандомизированного исследования № 2 — только II и III типов), включая осложненные ГЭРБ; 

— пациенты, способные перенести плановую лапароскопическую операцию — пластику пищеводного отверстия диафрагмы;

— пациенты, доступные наблюдению на протяжении 24 месяцев после операции с комплексным обследованием в клинике;

— диаметр пищеводного отверстия диафрагмы от 5 до 10 см (для проспективного рандомизированного исследования № 2 — более 8 см) по данным рентгенологического исследования (предоперационный критерий);

— площадь пищеводного отверстия диафрагмы 10–20 см2 (для проспективного рандомизированного исследования № 2 — более 20 см2) (интраоперационный критерий).

Критерии исключения:

— пациенты, не способные перенести плановую лапароскопическую операцию — пластику пищеводного отверстия диафрагмы за счет: тяжелой сопутствующей патологии (ASA III и более), предыдущих открытых операций с тяжелым спаечным процессом в брюшной полости и т.п.;

— случаи конверсий;

— возраст < 20 и > 80 лет;

— индекс массы тела < 16 и > 39 кг/м2;

— случайная или запланированная беременность на протяжении ближайших 2 лет;

— коагулопатия и иммуносупрессия, не поддающиеся коррекции;

— моторные нарушения пищевода;

— пептические стриктуры пищевода;

— дивертикулы пищевода, нерефлюксные хронические эзофагиты, заболевания соединительной ткани (в частности, системная склеродермия);

— укорочение пищевода (интраоперационный критерий: определяется как невозможность достичь длины брюшного отдела пищевода не менее 3 см, несмотря на расширенную параэзофагеальную медиастинальную диссекцию);

— перенесенная или запланированная абляция пищевода Барретта;

— перенесенные операции на пищеводе, желудке и двенадцатиперстной кишке, в т.ч. ваготомия;

— рецидивирующее течение язвенной болезни и/или хронического гиперацидного гастрита с нарушением эвакуации желудочного содержимого.

Исследование будет проведено в отделении инвазивных методов диагностики и лечения и отделении хирургии Одесской областной клинической больницы, которые являются базами кафедры хирургии № 1 Одесского национального медицинского университета. Все больные будут оперироваться одной бригадой хирургов, которые имеют опыт больше 1700 лапароскопических антирефлюксных операций с 1994 года [1, 2, 11].

Профиль выполнения проспективного рандомизированного исследования по международным требованиям CONSORT (рис. 7) [15].

Оценка результатов

Изучение отдаленных результатов: через 24 месяца для каждого пациента (больные также будут обследоваться через 6 месяцев после операции).

Основные результаты исследования (первичные конечные точки): анатомические рецидивы ГПОД и функциональные рецидивы ГЭРБ.

Дополнительные результаты исследования (вторичные конечные точки):

— пищеводные осложнения (длительная функциональная дисфагия, рубцовая стриктура пищевода, аррозия пищевода);

— качество жизни;

— длительность операции;

— частота послеоперационных осложнений;

— послеоперационный койко-день;

— влияние на внепищеводные проявления ГПОД и ГЭРБ.

Методы исследования

Визуальные аналоговые шкалы основных пищеводных симптомов (изжога/отрыжка, загрудинная/эпигастральная боль, дисфагия) и внепищеводных симптомов (кашель/удушье, охриплость, кардиалгия/аритмия).

Опросник качества жизни GERD-HRQL и удовлетворения оперативным вмешательством.

Рентгенологическое исследование пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки с исследованием пищеводно-желудочного соединения в положении Тренделенбурга.

Эндоскопическое исследование пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки.

Суточный внутрипищеводный рН-мониторинг.

Анализ результатов возможных повторных операций.

Статистический анализ

В работе будут использованы разные параметрические и непараметрические критерии для сравнения непрерывных и качественных признаков, зависимых и независимых переменных: двусторонний t-критерий, U-критерий Манна — Уитни, критерий c2, двусторонний точный тест Фишера, парный t-критерий, критерий Вилкоксона, критерий Мак-Немара. Обработка данных будет произведена с использованием программы StatSoft Statistica 10.0. Статистически значимым принято значение p < 0,05.

Список литературы

1. Грубник В.В. Актуальные вопросы лапароскопической пластики пищеводного отверстия диафрагмы: собственный опыт и обзор литературы / Грубник В.В., Малиновский А.В. // Украинский журнал хирургии. — 2011. — T. 14, № 5. — C. 95-99.

2. Грубник В.В. Лапароскопическая пластика грыж пищеводного отверстия диафрагмы и фундопликация по Ниссену: анализ отдаленных результатов, новая классификация и дальнейшие перспективы / Грубник В.В., Малиновский А.В. // Эндохирургия. — 2012. — Т. 1, № 1. — С. 23-27.

3. Грубник В.В. Новый метод лапароскопической пластики больших и гигантских грыж пищеводного отверстия диафрагмы / Грубник В.В., Малиновский A.В. // Украинский журнал малоинвазивной и эндоскопической хирургии. — 2012. — Т. 16, № 2. — С. 27-28.

4. Draaisma W.A. Controversies in paraesophageal hernia repair. A review of literature / Draaisma W.A., Gooszen H.G., Tournoij E. [et al.] // Surgical endoscopy. — 2005. — Vol. 19. — P. 1300-1308.

5. Frantzides C.T. Hiatal hernia repair with mesh: a survey of SAGES members / Frantzides C.T., Carlson M.A., Loizides S. [et al.] // Surgical endoscopy. — 2010. — Vol. 24. — P. 1017-1024.

6. Frantzides С.T. A prospective, randomized trial of laparoscopic polytetrafluoroethylene (PTFE) patch repair vs simple cruroplasty for large hiatal hernia / Frantzides С.T., Madan A.K., Carlson M.A. [et al.] // Archives of surgery. — 2002. — Vol. 137. — P. 649-652.

7. Granderath F.A. Prosthetic closure of the esophageal hiatus in large hiatal hernia repair and laparoscopic antireux surgery / Granderath F.A., Carlson M.A., Champion J.K. [et al.] // Surgical endoscopy. — 2006. — Vol. 20. — P. 367-379.

8. Granderath F.A. Dysphagia after laparoscopic antireflux surgery: a problem of hiatal closure more than a problem of the wrap / Granderath F.A., Schweiger U.M., Kamolz T. [et al.] // Surgical endoscopy. — 2005. — Vol. 19. — P. 1439-1446.

9. Granderath F.A. Laparoscopic Nissen fundoplication with prosthetic hiatal closure reduces postoperative intrathoracic wrap herniation: preliminary results of a prospective randomized functional and clinical study / Granderath F.A., Schweiger U.M., Kamolz T. [et al] // Archives of surge-ry. — 2005. — Vol. 140. — P. 40-48.

10. Granderath F.A. Laparoscopic antireux surgery: Tailoring the hiatal closure to the size of hiatal surface area / Gran-derath F.A., Schweiger U.M., Pointner R. // Surgical endoscopy. — 2007. — Vol. 21. — P. 542-548.

11. Grubnik V.V. Effectiveness of different types of mesh for laparoscopic repair of large hiatal hernias / Grubnik V.V., Malynovskyy A.V., Grubnik O.V., Ilyashenko V.V. // Surgical endoscopy. — 2011. — Vol. 25. — P. S41.

12. Johnson J.M. Laparoscopic mesh hiatoplasty for paraesophageal hernias and fundoplications. A critical analysis of available literature / Johnson J.M., Carbonell A.M., Carmody B.J. [et al.] // Surgical endoscopy. — 2006. — Vol. 20. — P. 362-366.

13. Oelschlager B.K. Biologic prosthesis to prevent recurrence after laparoscopic paraesophageal hernia repair: long-term follow-up from a multicenter, prospective, randomized trial / Oelschlager B.K., Pellegrini C.A., Hunter J.G. [et al.] // Journal of American college of surgeons. — 2011. — Vol. 4. — P. 461-468.

14. Rathore M.A. Metaanalysis of recurrence after laparoscopic repair of paraesophageal hernia / Rathore M.A., Andrabi S.I., Bhatti M.I. [et al.] // Journal of society of laparoendoscopic surgeons. — 2007. — Vol. 11. — P. 456-460.

15. Schulz K.F. CONSORT 2010 Statement: updated guidelines for reporting parallel group randomized trials / Schulz K.F., Altman D.G., Moher D. [et al.] // Annals of internal medicine. — 2010. — Vol. 152. — P. 726-732.

16. Targarona E.M. Mesh in the hiatus: a controversial issue / Targarona E.M., Bendahan G., Balague C. [et al.] // Archives of surgery. — 2004. — Vol. 139. — P. 1286-1296.


Источник: http://www.mif-ua.com/archive/article/34407


Поделись с друзьями



Рекомендуем посмотреть ещё:


Закрыть ... [X]

Рандомизированное контролируемое испытание Википедия - Китайская хохлатая стрижка



Рандомизированный дизайн Рандомизированный дизайн Рандомизированный дизайн Рандомизированный дизайн Рандомизированный дизайн Рандомизированный дизайн Рандомизированный дизайн Рандомизированный дизайн

ШОКИРУЮЩИЕ НОВОСТИ